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RDC赛道逐渐升温,ADC挑战者来势汹汹?

2022-05-25 17:13

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图片来源@视觉中国

文丨氨基财经

一个世纪前,细菌学家保罗埃利希提出了魔术子弹的概念。彼时的保罗埃利希,或许未曾料到,“魔术子弹“的概念会在如今被广泛运用。

除了如日中天的“ADC”(抗体偶联药物),3月23日诺华Pluvicto获批上市,让“魔术子弹”另一家族成员RDC(核素偶联药物)成为新的热点。

RDC药物与ADC药物结构相似,并且功能看似更加强大,不仅可以用于治疗,更可以用于诊断,合二为一。

虽然RDC药物开发难点更多,面临“核素来源不稳定、监管严格、核素半衰期短等多重因素制约,难以在短期内复制ADC药物的辉煌。

但事在人为。第一三共的成功,使得ADC药物开发如火如荼,成为肿瘤领域最热的赛道;诺华Pluvicto获批,则为RDC赛道添了一把火。

随着越来越多的RDC药物获批以及进入临床,RDC赛道也会逐渐开始升温。那么,RDC药物能够接棒ADC,成为下一个偶联药物的新星吗?

01、结构类似的孪生兄弟

从结构来看,RDC与ADC极为类似。

我们知道,ADC由抗体+连接子+毒素三部分构成,RDC同样具备“三大件”,具体为抗体/小分子+连接子+核素。

简单来说,RDC的抗体部分选择更多,既可以是抗体也可以是小分子药物,但原理相近,都是在正常细胞低表达而在癌细胞高表达的靶标。

两者最大的差异是“毒素”。ADC部位的“毒素”小分子药物,到了RDC这里则变成了核素。

核素即放射性同位素,指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,破坏细胞的染色体,使细胞停止生长,从而消灭增殖的癌细胞。

不过可能会有人有疑问,放射射线进入人体内如何选择只杀死肿瘤细胞而不杀伤正常细胞。

事实上,在相同的射线照射条件下,不同细胞对于放射的敏感程度并不相同。具体来说,处于分裂期的细胞对于射线敏感程度最高,而处于DNA合成期其对射线敏感性最低。

对于肿瘤聚集部位来说,由于需要不断地增殖,所以大部分肿瘤细胞都处于分裂期,而正常细胞处于稳定期。这种差异也使得射线能够针对肿瘤细胞进行差异化打击。

结构相似,二者作用机制也有相似之处,都是达到精确到肿瘤细胞初进行精准打击,只不过RDC的打击武器,从化学武器变成了核武器。

回到诺华的Pluvicto,它选择了在前列腺癌过表达的PSMA做为靶点,这一靶点此前的发展并不顺利,不少药物纷纷在这一靶点折戟。这次,Pluvicto突破了PSMA靶点的失败魔咒。

在Ⅲ期临床试验中,使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月,使用标准疗法的对照组为11.3个月,中位总生存期延长4个月;客观缓解率方面Pluvicto+标准疗法为30%,对照组为2%。

从临床数据来看,诺华的Pluvicto也的确不负期待。

02、RDC广阔的未来:诊断+治疗

事实上,在RDC领域,诺华多有布局,2018年诺华镥氧奥曲肽获得了FDA的批准,成为了首个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物。

不仅是诺华。2021年6月,拜耳便通过收购的方式,获得一款靶向PSMA的225Ac放射性疗法。国内方面,远大医药也是积极布局,引进了多款RDC产品。

为何众多药企如此看好RDC药物?原因或许在于RDC的想象空间较大。

由于不同种类的核素,具有不同的功能。因此,对于RDC药物来说,通过选择不同的核素,能发挥不同的作用,可以是治疗,也可以是诊断。

比如说,当使用F-18、Ga-68等同位素时,RDC可以做为诊断产品来使用,并且与现有产品相比更有优势。

目前常用的肿瘤诊断是先通过CT、PET-CT进行影像学检查,在初步确定肿瘤位置后,再取出一小块病理组织进行活检。这种方法花费时间较长不说,还可能引起组织溃破出现肿瘤转移风险。

而如果通过RDC药物诊断,情况就不一样了。RDC将药物送到体内后和特定的肿瘤结合,在极短的半衰期内,放射性核素在这一过程可以自发地衰变为稳定核素,并发射出粒子或光子。

这些粒子或光子在被PET(正电子发射断层成像)或SPECT(单光子发射计算机断层扫描)仪器检测到后,就能将接收到地信号转换为器官或组织的结构或功能图像,并且反映出肿瘤细胞的敏感性。

而当核素被替换为Lu-177、Ac-225、89Sr、90Y等同位素时,RDC就又成为了一款治疗用药。

由于核素的交叉火力效应,药物和抗体都不需要内化来发挥其治疗作用。这导致只需要较少量的药物,就能来产生所需的治疗效果,这也在一定程度上减少了药物可能出现的不良反应。

另外,由于核素不需要和细胞接触才能起效,所以对于RDC来说也就不需要可裂解的连接子,这也使得RDC较少发生脱靶效应,稳定性和安全性较好。

由于诊断和治疗使用了相同的配体,也使得二者可以实现一致的靶向作用。

03、接棒ADC面临的三重大山

虽然看起来RDC作用广泛,效果也还不错,但很长的一段时间里,RDC都无人问津。这又是为什么呢?

首先,核素的来源就难倒了不少英雄汉。

巧妇难为无米之炊,同样对于RDC药物来说,如果不能保证核素的供应,那么RDC药物的研发和生产也成了空谈。

目前来看,我国的目前的核素还无法自给自足。根据动脉新医药数据显示,近年来我国自主生产的I-131、Sr-89仅满足国内20%的需求,Lu-177仅满足国内5%的需求,其他常用堆照医用同位素全部依赖进口。

不过,2021年5月国家多部委在发布了《医用同位素中长期发展规划》 ,其中医用同位素的发展被提上日程,未来这一问题或能得到解决。

其次,药物研发完成后的配送也是一个大问题。

与普通的药物可以长时间保存不同,RDC药物的核素半衰期非常短。所谓核素半衰期,是指放射性核素“威力”减少一半所需要的时间。这意味着,核素半衰期越短,RDC药物越容易失去疗效。

具体有多短呢?有的仅仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说,I-131半衰期8天、Y-90半衰期2.7天、Lu-177半衰期6.7天、 Bi-213半衰期45.6分钟。

这就使得,RDC无法提前量产和长距离运输。这也就对研发企业提出了更高的要求,不仅要能够生产,还要保证能够及时配送。

事实上,就算对于诺华这种大药企来说,也难以保证核药持续放量。诺华2018年获批的核药Lutathera,虽然最初两年销售额增速迅猛,2018年销售额1.67亿美元,到了2019年增长38%达到4.41亿美元。但此后2020年、2021年其销售额分别为4.45亿美元、4.75亿美元,增速明显放缓。

而在我国,药物进入临床使用时还需要医疗机构具有相关资质。

2019年时,我有770个核医学科开展核素治疗工作,但核素治疗病床仅有2544张。这远无法满足患者的需求,即便药物的产能跟上,患者找不到指定机构用药也是问题。

由于进入门槛高,研发要求高,目前国内的RDC玩家并不多。

不过,随着诺华RDC药物的成功获批,加之国家政策的支持,相信国内也将有更多玩家加入RDC药物的研发。这是否会催生RDC巨头呢?


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